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精神类疾病患者和医生应该了解的微生物-肠-脑轴

发布时间:2020/05/06    浏览:454次    

目前,精神类疾病面临着巨大挑战,患病率高、复发率高、致残率高、治疗率低。

 

大多数患者不能得到及时有效的救治,以至于越来越严重。

 

而药物治疗也只能暂时的缓解患者的症状,以至于复发率高,甚至对药物产生依赖,导致更严重的后果。

 

大众媒体对于肠道菌群与心理健康之间的关系给予了极大的关注,对以肠道菌群为靶点治疗精神疾病的潜力也越来越感兴趣。

 

然而,遗憾的是,很多的精神疾病患者以及精神科医生并不了解甚至不相信。

 

当务之急,应该让精神疾病患者和医务工作者了解,并在治疗过程中加以关注。

 

人体胃肠道中拥有大量的微生物,包括细菌、真菌、病毒、原生动物和古细菌等,其数量远远超过人类自身细胞的数量。

 

这些微生物所编码的基因数量大约是人类自身基因数量的200倍。

 

肠道菌群似乎在几乎所有生理过程中都发挥着重要作用。

 

精神疾病患者通常会伴有胃肠道症状,比如:食欲不振和体重变化是重度抑郁症的主要特征;

焦虑症患者经常出现腹泻和恶心症状;

自闭症、精神分裂症和帕金森病患者通常也同时存在胃肠道问题。 

同样,胃肠道学家对精神病理学也并不陌生,情绪障碍、焦虑和压力在肠易激综合症等功能性胃肠道疾病以及炎症性肠病和消化性溃疡等器质性疾病中发挥重要作用。

 

大脑与胃肠道之间的这种双向沟通交流通道就是肠脑轴,这是一个复杂而动态的系统,能够不断地传递信号并对信号作出反应。

 

现在我们发现,肠道微生物在这个庞大的交流通道中也发挥着至关重要的作用,这就是微生物--脑轴。

 

肠道细菌与中枢神经系统沟通交流并影响其功能的机制正逐渐被揭示,涉及神经,内分泌和免疫系统。

 

下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)参与应激反应,并且在一系列精神疾病,尤其是抑郁症和焦虑症中广受关注,肠道微生物在HPA轴的发育和功能中起着重要作用;

 

肠道细菌也会对我们的免疫系统产生重大影响,并可能与抑郁症和精神分裂症等精神疾病特有的免疫功能障碍有关;肠道菌群也会影响神经传递,不仅能够直接产生各种神经递质,比如5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺和γ-氨基丁酸,而且也能够调节色氨酸代谢和5-羟色胺的产生。

 

肠道菌群紊乱是如何导致精神疾病的发生的呢?

免疫调节

肠道菌群在免疫系统的发育和成熟中起着至关重要的作用。

 

肠道微生物失调与异常的免疫反应有关,而异常的免疫反应常常伴随着炎性细胞因子的异常产生。

 

肠道上皮细胞之间的紧密连接可以阻止肠道内一些不该进入血液循环的东西进入。

 

然而,压力和不健康的饮食等因素会破坏肠道屏障的完整性,导致“肠漏”,这可能使得肠道内的细菌离开肠道进入血液,从而刺激炎症反应。

 

许多精神疾病与慢性低级炎症和促炎细胞因子的升高有关,然而来源一直以来并不明确。

 

肠道菌群紊乱代表了一种可能的机制,它们将慢性压力、肠漏、细胞因子的产生和抑郁症等神经精神疾病联系在一起。

 

压力反应

HPA轴是神经内分泌的重要组成部分,通过一系列相互作用最终产生应激激素皮质醇,调节应激反应。

 

肠道菌群是这一应激途径的关键调节因子,缺乏正常肠道菌群的无菌动物的HPA轴发育异常,导致其对应激的反应发生改变。

 

重建菌群或补充某些特定益生菌可以纠正这种异常。一些益生菌和益生元也被证明可以减少健康人的皮质醇应激反应。

 

早期不良生活事件和慢性应激是抑郁、焦虑和其它精神疾病的主要危险因素。

 

HPA轴功能障碍是许多精神疾病的特征之一,尤其是情绪和焦虑障碍。

 

肠道菌群通过调节HPA轴功能和应激反应在精神疾病的发生中发挥作用。

 

神经活性物质的产生

肠道细菌可以直接产生人体神经信号传递中担当信使的神经递质,包括γ-氨基丁酸、5-羟色胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱和多巴胺,同时肠道菌群也能调节这些神经递质的合成。

 

此外,它们还会产生短链脂肪酸,比如丁酸,这对大脑健康很重要。

 

众所周知,γ-氨基丁酸、5-羟色胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱和多巴胺也是所有精神疾病的主要研究对象。

 

肠道菌群可能通过影响这些神经递质的水平,从而影响神经传递,参与精神疾病的发生。

 

丁酸也显示出抗抑郁和抗躁狂的作用,还被证明对亨廷顿病、帕金森病和阿尔茨海默病具有有益作用。

 

色氨酸与5-羟色胺代谢

色氨酸是人体必需的氨基酸。虽然它最广为人知的作用是作为5-羟色胺的前体,但实际上大多数色氨酸都是通过另一种途径代谢的,即犬尿氨酸途径。

 

该途径可产生犬尿氨酸、犬尿喹啉酸、喹啉酸等神经活性物质。

 

肠道菌群似乎可以沿着这条犬尿氨酸途径控制宿主的色氨酸代谢,从而增加具有神经活性的犬尿喹啉酸和喹啉酸的产生,同时减少可用于5-羟色胺合成的色氨酸的数量。

 

提到精神疾病,特别是焦虑症和抑郁症,研究最多的神经递质大概也就是5 -羟色胺了。

 

然而,犬尿氨酸途径在抑郁症的发病机制中可能同样重要。

 

犬尿氨酸和喹啉酸似乎具有致抑郁的作用,而犬尿喹啉酸具有神经保护作用。

 

肠道菌群紊乱导致这些代谢物的不平衡可能与抑郁等精神疾病的发生有关。

 

关于肠道微生物在精神疾病中的作用的人体研究

毫无疑问,肠道菌群会影响大脑功能,然而大量的研究都是集中在动物模型之中。

 

但是,对于精神疾病患者和精神科医生来说,他们最关心的问题是这些结果能否转化为临床应用,还是仅仅停留在理论阶段。

 

微生物--脑轴的概念很令人兴奋,但是它对精神类疾病患者的疾病管理有什么意义呢?

 

尽管人类的数据肯定落后于动物研究,但是基于肠道菌群的应用正在临床人群中逐步得到检验。下面我们就一起来看看。

 

抑郁症

抑郁症患者的肠道菌群组成与健康人群显著不同。

 

尽管有一些病例对照研究已经证实了这种差异的肠道菌群组成,但是似乎没有找到可识别“抑郁症”的独有菌群特征

 

实际上,不同研究中的一些发现还是相互矛盾的,这主要是由于肠道菌群的组成在不同个体和不同地区的人群之间本身就存在较大差异,另一方面,这些研究的规模都很小,患者组只有30-60名受试者。

 

但是,2019年,来自比利时的研究团队通过对1045人进行的一项大规模的人口研究探讨了肠道菌群组成与生活质量和抑郁之间的关系。

 

他们发现,不论是否进行过抗抑郁药物治疗,粪球菌属(Coprococcus)和小类杆菌属(Dialister)细菌在抑郁症患者中显著减少,此外,高丰度的产丁酸的栖粪杆菌属(Faecalibacterium)细菌和粪球菌属细菌始终与较高的生活质量水平相关,而高丰度的黄杆菌属(Flavonifractor)细菌与低生活质量相关。

 

肠道菌群在抑郁症发病中的作用通过粪菌移植试验得到了证实,将抑郁症患者的肠道细菌移植到无菌小鼠体内以后,无菌小鼠会表现出抑郁症样的行为症状,但是如果移植健康人的肠道细菌则不会。

 

许多试验在健康人群和患抑郁症的人群中研究了益生菌对情绪的影响,对这些数据进行的荟萃分析在很大程度上证实了某些益生菌对情绪改善具有有益作用。

 

然而,值得注意的是,益生菌对于那些基线情绪正常的人作用有限,主要在表现出抑郁症状的人中发挥有益作用。

 

此外,益生菌的抗抑郁作用似乎在年轻人中更好。

 

另外,益生菌种类和菌株以及益生菌剂量和治疗时间也会在一定程度上影响临床试验的效果。

 

具有抗抑郁作用的益生菌主要是乳酸杆菌属和双歧杆菌属细菌,可以在抑郁症患者中进行尝试,但还需要进一步的研究。

 

双相情感障碍

数项研究调查了双相情感障碍患者的肠道菌群组成。

 

2017年,美国的一项涉及115名患者的研究结果表明,双相情感障碍患者栖粪杆菌属细菌的水平降低了,这一结果在2019年奥地利的一项针对32名双相情感障碍患者的研究中得到了重复。

 

然而,丹麦的一项研究对113名新诊断为双相情感障碍的患者的肠道菌群进行了分析,结果发现他们与其未发病的一级亲属和健康个体在栖粪杆菌属细菌水平上没有差异,而黄杆菌属细菌与双相情感障碍有关,这是一类可能引起宿主氧化应激和炎症的细菌。

 

2018年的两项临床试验证明了益生菌辅助治疗对双相情感障碍患者的有益作用。

 

其中一项是无对照组的试点研究,接受为期3个月的复合益生菌(包含6种不同的乳酸杆菌菌株和3种不同的双歧杆菌菌株)治疗后,20名处于心境正常状态的双相障碍患者的认知能力得到了微妙的改善,患者的注意力、精神运动和执行能力也显著提升。

 

另一项是随机对照试验,涉及66名因躁狂症入院的患者,这些患者出院后被随机分配接受24周的益生菌辅助治疗或安慰剂,服用益生菌的患者再入院率明显更低。因此,益生菌在双相情感障碍中也具有一定的治疗潜力。

 

焦虑及相关疾病

大量的临床前证据支持肠道菌群在HPA轴发育、应激反应和焦虑相关行为中发挥作用。虽然益生菌一直被证明具有减轻啮齿类动物焦虑的能力,但是在人类身上类似的抗焦虑作用的证据还远远不够。

 

在健康人群中进行的许多益生菌试验都包括了压力或焦虑的结果,表现出了一定的潜力。

 

一项小规模的研究发现,那些神经质基础水平高的健康学生摄入更多的益生菌发酵食品似乎可以预防社交恐惧症的发生,这也再次证明了基于肠道菌群治疗焦虑症的潜力。

 

迄今为止,只有极少的研究报道了患有特定焦虑症的患者的肠道菌群组成。2017年的一项小型研究分析了18名创伤后应激障碍患者的肠道菌群组成,并与12名尽管遭受了创伤但未发展为创伤后应激障碍的受试者进行了比较。

 

尽管总体多样性指标相似,但是创伤后应激障碍患者的放线菌门(Actinobacteria)、黏胶球形菌门(Lentisphaerae)和疣微菌门(Verrucomicrobia)细菌的相对丰度降低了,并且能够以较高的准确度将创伤后应激障碍患者与对照者区分开来。

 

但是,创伤后应激障碍与其它“原发性”焦虑症(例如社交恐惧症、惊恐障碍、陌生环境恐惧症和广泛性焦虑症)有很大的不同,在这些类型的焦虑症中还缺乏关于肠道菌群组成或干预的研究。

 

 

精神分裂症

免疫系统功能障碍是精神分裂症的主要病理生理特征之一,由于肠道菌群对宿主免疫功能具有重要影响,因此,肠道菌群可能在精神分裂症的发生中发挥作用。

 

首发精神病和精神分裂症患者的肠道菌群已被证明与健康对照截然不同。

 

在精神分裂症患者中,口咽部菌群表现为乳酸菌的丰度增加,同时乳酸杆菌噬菌体的数量也增加。

 

粪便菌群中变形菌门的细菌数量增加,主要是由于琥珀酸弧菌属(Succinivibrio)水平增加。最近的一项研究虽然没有细菌门水平的差异,但是在一些细菌科水平上存在显著差异,同时将精神分裂症患者的粪便细菌移植到无菌小鼠以后,这些小鼠的行为和中枢神经递质都发生了变化。

 

有两项研究调查了首发精神病患者的肠道菌群。

 

芬兰的一个研究小组将28名首发精神病患者的肠道菌群组成与16名相匹配的健康对照进行了比较,并探讨了菌群变化与疾病严重程度以及治疗12个月后的治疗反应之间的相关性。

 

结果发现,两组之间细菌数量没有统计学上的显著差异,但是首发精神病患者中乳酸杆菌属细菌数量却增加了,并且与症状的严重程度显著相关。此外,在为期12个月的随访中,肠道菌群差异最大的首发精神病患者的治疗效果最差。

 

我国科学家进行的一项更大规模的研究通过分析高危精神病患者和超高危精神病患者的粪便菌群并结合磁共振脑成像,进一步探索了肠道菌群与精神病之间的联系。

 

他们发现,与高危患者和健康对照者相比,超高危患者中梭菌目,乳杆菌目和拟杆菌目以及乳杆菌属和普雷沃氏菌属的数量都增加了。

 

同时,磁共振脑成像发现胆碱水平升高,这是细胞膜功能障碍的一个标志物。

 

肠道菌群的改变可能通过改变短链脂肪酸的产生而导致小胶质细胞激活和细胞膜功能障碍。

 

神经退行性疾病

肠道菌群与一系列的神经退行性疾病相关,包括帕金森病、阿尔茨海默病、多发性硬化症和肌萎缩性侧索硬化症。

 

其中,帕金森病与肠道菌群尤其相关,患者在公认的运动症状出现之前通常会出现胃肠道功能紊乱。

 

帕金森病患者的肠道菌群组成存在明显的变化,多项研究表明,帕金森病患者中的乳酸杆菌属、双歧杆菌属、阿克曼氏菌属和疣微菌科(Verrucomicrobiaceae)细菌增多,而栖粪杆菌属、粪球菌属、布劳特氏菌属(Blautia)和普雷沃氏菌属细菌减少。

 

有趣的是,帕金森病患者的肠道菌群组成与特发性快速眼动睡眠行为障碍极为相似,而这种疾病被认为是帕金森病的前兆,因此肠道菌群的改变可能先于帕金森病症状的发生。

 

同时,有研究将肠道菌群失调的帕金森病患者的粪便菌群移植到无菌小鼠能够显著改善疾病症状的发生几率。

 

一项随机对照研究调查了60例帕金森病患者使用益生菌(嗜酸乳杆菌、两歧双歧杆菌、罗伊氏乳杆菌和发酵乳杆菌)的治疗效果,发现补充益生菌对运动症状以及包括C反应蛋白、谷胱甘肽和胰岛素代谢在内的各种代谢参数均具有有益作用。

 

另有研究表明,益生菌对帕金森病患者的胃肠道症状具有有益作用,包括减轻腹痛、腹胀和便秘的症状,改善粪便硬度和排便习惯等等;

 

同时可以显著降低帕金森病患者的MDS-UPDRS评分,这是新版国际运动障碍学会统一帕金森病评定量表,用于评估帕金森病的严重程度。

 

同一研究团队还对60名阿尔茨海默病患者进行了随机对照试验,使用了略微不同的复合益生菌(嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、两歧双歧杆菌和发酵乳杆菌),经过12周的干预后,患者在简易精神状态评定量表中的评分有所改善,这是一种认知损伤的标准测试方法。

 

以肠道菌群为靶点治疗神经退行性疾病具有广大的前景,初步的试验结果令人鼓舞,但还需要更进一步的研究。

 

自闭症

饮食与神经发育障碍(例如自闭症)和注意缺陷多动障碍之间的关系一直是许多研究的重点。

 

人们特别关注了食品添加剂、精制糖、食物过敏和脂肪酸代谢在自闭症中的作用,但是还缺乏确凿的证据证明任何饮食干预措施的有益作用。

 

自闭症儿童大多胃肠道症状高发,饮食对自闭症症状有着潜在影响,这使得人们对肠道菌群在自闭症中的作用产生了浓厚的兴趣。

 

自闭症患者肠道微生物组成与健康对照差异显著。虽然不同的研究结果差异很大,但一致的是梭菌属细菌丰度增加和萨特氏菌属(Sutterella)细菌水平升高。

 

此外,自闭症儿童的口腔菌群与正常儿童的口腔菌群也有所不同,这些差异的细菌主要与能量代谢和赖氨酸降解有关。

 

同样,将自闭症儿童的肠道细菌移植到无菌小鼠足以诱导其出现自闭症样的典型行为特征。

 

尽管数项研究试图探讨各种益生菌对自闭症症状的影响,但是由于样本量小和方法学困难,使得结果受到极大的限制。

 

可喜的是,2017年埃及的一项前瞻性开放标签临床研究发现,使用由嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌和长双歧杆菌组成的复合益生菌干预三个月后,自闭症儿童的表达/语言沟通能力、社交能力、感知/认知能力得到明显改善,同时患者的便秘、大便性状、胀气和腹痛症状也得到明显改善。

 

近日,山东大学齐鲁儿童医院的研究团队发现益生菌和低聚果糖干预,可以显著改善自闭症患儿的自闭症及胃肠道症状,并可增加自闭症患儿肠道中的有益菌,减少梭菌属等有害菌,恢复短链脂肪酸水平,降低5-羟色胺并增加高香草酸的水平。

 

另外,一项涉及粪菌移植的小型开放标签试验研究,将正常儿童的粪便菌群移植给自闭症儿童,获得了令人鼓舞的结果,在菌群移植8周后,患者的胃部不适和行为症状得到了显著改善,最重要的是,其中许多改善在2年后的随访中都得以维持。

 

对精神疾病患者和医生的实用建议

肠道菌群作为治疗精神疾病的潜在靶点,一直是近年来精神病学研究的热点。

 

肠道细菌通过影响神经、免疫和内分泌,在肠道和大脑的交流中发挥关键作用。

 

微生物--脑轴为精神病学的研究和治疗提供了一种新的范式。

 

一项大规模的人群研究证实,许多精神疾病患者,特别是精神分裂症、双相情感障碍和重度抑郁症等重度精神疾病患者,比一般人群摄入的致肥胖营养物质和炎症性饮食更高。

 

自闭症患儿也大多存在严重的偏食和挑食等不良饮食习惯。虽然关于肠道菌群在精神类疾病发生中的具体作用还有待发现,但是营养和肠道健康领域已经成为精神疾病整体治疗中的一个重要组成部分。

 

随着人们越来越意识到饮食摄入和食物选择对健康的重要性,通过饮食变化和其它基于肠道菌群的干预措施来实现心理健康的目标很可能会成为一种可以接受且广泛使用的做法。

 

虽然领域还处于起步阶段,存在着许多挑战,但是鉴于目前已有的初步证据,在精神类疾病的治疗中,补充益生菌或加入一些营养配方是合理且具有极大潜力的。

 

精神科医生应该了解当前的研究状况,在治疗过程中应该详细了解患者的饮食习惯、生活习惯和肠道健康状况对患者的发病原因进行综合评价,并就基于肠道菌群的干预措施向患者提准确而明智的建议,将改善饮食、生活方式等改善肠道健康的方式纳入患者的治疗方案之中。

 

以下给大家一些在选用益生菌或改善饮食方面的简单建议。

 

选用益生菌的一般建议:

大多数已被证明对精神类疾病具有有益作用的益生菌来自于乳酸杆菌属和双歧杆菌属,但是具有菌种和菌株的特异性,不是所有益生菌都有用,所以益生菌产品应提供有关细菌属以及菌种和菌株的信息。

 

益生菌产品应该提供产品活菌数量的信息,大多数临床试验使用的产品每克至少含有10亿活菌,所以应该选择活菌数至少大于10亿/克的产品,而且尽可能选择能够常温保存且离生产日期较近的产品,产品标注的基本都是出厂时的活菌数,很多产品随着时间的推移活菌数下降很快。

 

选用益生菌产品解决某种类型的精神疾病时,也应该了解一下相关产品是否在相关疾病的患者身上做过试验。

 

关于饮食的一般建议:

适当增加发酵食品的摄入,这些食物含有活性有益微生物,有助于维持健康的肠道微生物群落。

 

适当补充益生元,它们是益生菌的食物,可以促进肠道内某些有益菌的生长,也就是说应该适当增加膳食纤维的摄入量。

 

地中海式饮食习惯被认为是目前最健康的饮食习惯,这种饮食方式的特点是橄榄油,豆类,粗粮,水果和蔬菜的摄入量非常高,适中的鱼类,乳制品(奶酪和酸奶)以及较低的非鱼类肉制品的摄入量。

 

有充分的证据表明,健康的饮食,尤其是地中海式饮食,可以帮助预防精神类疾病的发生,对于精神类疾病的治疗也具有一定的意义。

 

最后,应该绝对禁止高脂高糖高度加工的垃圾食品的摄入。

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